Red, toujours à l'affût, vient d'apprendre qu'une bande de voleurs projetait de dérober une arme nucléaire tactique. Les forces d'intervention n'ont que très peu de temps pour traquer les criminels et les empêcher de mettre leur plan à exécution. De leur côté, Tom et Liz prennent une importante décision... Après la mort d'un officiel du Département d'Etat à Pékin, Red et Liz relient ce crime à un homme mystérieux appelé The Caretaker. Celui-ci détient des secrets bien gardés sur des criminels dans un coffre réputé impénétrable... Quand le fondateur d'une start-up à succès est retrouvé mort, Red reconnaît là l'oeuvre d'un tueur en série. Liz et lui, avec leur équipe, se lancent sur les traces de ce mystérieux assassin... Ethan Linley, un jeune autiste, est retrouvé quatre ans après sa disparition. Sa famille était persuadée que le garçon était mort. Red fait le lien entre cet enlèvement et une vieille légende urbaine: une certaine Lady Ambrosia kidnapperait les enfants non désirés... Red et Liz et la task force doivent arrêter un négociateur qui veut réunir deux familles criminelles rivales...
Red lui emboîte le pas et tous deux prennent la fuite à bord d'une camionnette. De son côté, Dembe se retrouve en contact avec un groupe qui pourrait compromettre son avenir.
Dan apprend que Vanessa lui cache un nouveau secret: elle part pour un reportage en Haiti. Nate et Serena continuent de se voir, mais Serena annonce qu'elle va revenir auprès de sa mère pendant sa maladie, ce qui va envenimer ses relations avec Jenny, qui tente toujours de se rapprocher de Nate petit à petit... Quand William van der Woodsen, l'ancien mari de Lily et le père d'Eric et Serena, réapparaît à Manhattan, Serena fait tout pour réussir à le voir. Malheureusement, les retrouvailles entre le père et la fille ne vont pas avoir lieu. Serena et Nate continuent à se voir, mais leur relation va sérieusement être remise en question par Jenny, qui ne cesse d'intriguer pour se retrouver seule avec le jeune homme. De son côté, Dan apprend qu'il n'est pas accepté dans l'atelier d'écriture de Tish... Dorota insiste pour se marier au plus vite avec Vanya, avant que ses parents débarquent de Pologne et la voit enceinte jusqu'au cou. Chuck et Blair l'aident à organiser le mariage. De son côté, Serena fait croire à Nate qu'elle déjeune avec les Humphreys, mais en réalité la jeune fille part retrouver Carter... Et les choses ne s'arrangent pas pour Lily et Rufus, qui s'enlisent de plus en plus dans leurs mensonges!
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